作者：丁胜（全球健康药物研发中心主任、清华大学药学院院长）

　　编者按

　　“战疫”是一场人类与病毒的较量，也是一场科研与时间的赛跑。新型冠状病毒肺炎（COVID-19）疫情发生以来，广大科研工作者全力以赴进行攻关，广大医务工作者科学用药，挽救了更多的生命。截至3月4日，我国治愈人数已超过49000人。同时，民众强烈期盼特效药能够早日问世。本期邀请全球健康药物研发中心（GHDDI）主任、清华大学药学院院长丁胜详解抗病毒药物研发，阐释新药研发的理念、手段和规律。

　　新药研发的背后有一套严谨的逻辑和科学机制作为支撑。全球健康药物研发中心（GHDDI）于2016年成立于北京，是由比尔·盖茨及梅琳达·盖茨基金会、清华大学和北京市政府联合发起成立的一个独立运营、非营利性质的新药研发机构。通过汇聚世界顶尖资源、发挥中国独特优势，建设世界领先的新药研发与转化创新平台，致力于解决包括中国在内的发展中国家面临的重大疾病挑战，今年也对我国抗病毒药物研发作出了重要贡献。如今，民众强烈期盼特效药能够早日问世。那么，如何科学研发抗病毒新药？

医护人员在一线工作。新华社发

　　针对新冠病毒的药物研发策略

　　新药研发没有捷径，开发一种全新的药物到最终获批上市一般至少需要10年的研发周期和10亿美元的投入。同时，新药研发的风险高且失败率高，是一条漫长的荆棘之路。针对新型冠状病毒的药物研发（包括临床试验）也是一套完整而严谨的科研体系，背后有其自身特定的科学规律和严密逻辑作为支撑。

　　新型冠状病毒肺炎疫情来势凶猛，临床上亟须做出快速响应并找到有效的治疗方案。与此同时，人类与病毒的抗争更是一场持久战，在针对新型冠状病毒的药物研发中，科研人员需同时做好短期和中长期考虑。

　　短期研究重点：面对突发疫情，时间是关键。采用“老药新用”的研发策略，即进一步验证至少已经完成临床Ⅰ期的安全性有一定保证的药物，可以节省临床前和部分临床研究时间，大大缩短药物研发的时间成本，是针对突发性疾病、迅速缓解当前疫情最有效的药物研发手段。

　　中长期研究重点：研发针对不同人群且对病毒具有良好活性和选择性的创新疗法，以及相应的保护性治疗措施是未来的防治关键。与此同时，还需尽量减少耐药性的发生及其影响，以维护这些药物的疗效。

医护人员在工作。新华社发

　　对抗新冠病毒，有哪些潜在疗法

　　潜在的抗冠状病毒疗法可以分为两类：一类直接针对新型冠状病毒，另一类则以人体为导向。由于病毒必须进入宿主细胞内复制才能发挥功能，因而设计抗病毒药物时，可分别针对病毒侵入宿主细胞并完成生命周期时病毒与细胞受体相互作用、基因复制、转录及转译等过程中的一系列靶点进行研发。除了上述针对病毒进行药物研发之外，还可以以人体为导向，针对病毒引起的机体免疫反应寻找治疗药物。在病毒感染的早期，可以通过干扰素或先天免疫受体的激活，适当提高/激活人体自身的免疫来对抗病毒。针对重症晚期/免疫过激患者，由于患者受到自身免疫系统的过激攻击，则可以考虑使用免疫抑制的药物或机制来调节。此外，还可以针对宿主和病原体相生相克的机制/靶点来治疗。当前，疾病的主要治疗方式包括小分子靶向药物、生物大分子药物、基因治疗、细胞治疗、中药治疗以及医疗器械等，分别在新冠肺炎治疗中的潜在应用如下。

　　化学小分子靶向药物：小分子靶向药物是当前有望用于治疗新冠肺炎的药物类型之一，现已有多个小分子药物进入临床试验阶段，需进一步验证其针对新冠病毒的有效性和安全性。

　　第一类：蛋白酶抑制剂

　　针对艾滋病毒研发的抗病毒药物洛匹那韦/利托那韦片（Lopinavir/Ritonavir，商品名：克力芝）能够有效抑制蛋白酶在病毒复制及病毒发挥功能过程中的重要作用，从而干扰病毒的装配过程使之不具备传染性，并最终阻止病毒感染。低剂量的利托那韦可以抑制肝脏对洛匹那韦的分解代谢，达到提高洛匹那韦的生物利用度的效果。因此，联合使用两种蛋白酶抑制剂可以有效提高抗病毒治疗效果。艾滋病毒与新冠病毒的蛋白酶活性有相似之处，但是靶点结构存在差异。所以此药物对新冠病毒是否真的有效还需通过严谨的临床验证，必须谨慎使用。

　　第二类：RNA依赖性RNA聚合酶（RdRP）抑制剂

　　瑞德西韦（Remdesivir，GS-5734）是一款由吉利德公司开发的核苷类似物，是一种广谱抗病毒药物。该药曾用于抗埃博拉病毒感染的临床试验，但结果并不理想。瑞德西韦作用于RdRP，通过抑制病毒RNA复制达到抗病毒效果。既往研究证实瑞德西韦对SARS和MERS具有一定有效性，根据新冠病毒的催化位点结构与SARS及MERS的催化位点结构的相似性，可以推测此药物针对新冠病毒的作用靶点可能也同样有效。目前针对瑞德西韦的临床Ⅲ期试验已经启动，预计在今年四月底完成。

　　另外一种RdRP抑制剂法维拉韦（原名“法匹拉韦”，Favipiravir）是一类对流感重症和耐药患者具有很好治疗效果的已上市的广谱抗病毒药物，同样可以有效阻止宿主细胞内病毒的复制，目前正在开展针对新冠病毒的临床研究。

　　第三类：靶向宿主的抗病毒药物

　　除以上两种药物以外，还有一类能够通过靶向宿主调节新冠病毒与宿主之间相互作用并有效抑制病毒侵袭人体细胞的小分子药物，也可能具有一定的治疗潜力。其中包括已在临床上用了70多年的抗疟药氯喹，用于自身免疫疾病治疗的羟基氯喹，为流感病毒而开发的阿比多尔等。这类药物针对的是病毒入侵人体细胞、细胞融合作用间的靶点，且安全性也有一定保障。基于当前临床治疗的迫切需求，此类药物已纳入第六版诊疗方案。

　　生物大分子药物：此类药物专一性比较高，药物在体内的持续性、依从性强，但其生产成本高，且由于其只作用于细胞膜和膜外，无法进入细胞内，所以靶点存在局限性。目前在新冠病毒的研究中没有找到相关的特异性抗体并进行临床试验。同时，通过从部分具有足够浓度有效抗体的新冠肺炎康复者血浆中提取中和抗体，去除潜在有害成分后可以用于治疗危重病人，但不大可能大规模推广。

　　基因治疗是一种近些年开发出来的疾病治疗手段，通常是以转基因的方式弥补缺失功能的基因或加强基因功能，现已发展了多种方式，比如精准的基因编辑。不过目前还没有针对新冠病毒的基因疗法，这种方法一般是针对慢性的、长期的病毒感染，例如对人体细胞进行基因编辑，从而使病原体丧失对细胞的侵染能力，或通过RNA干扰抑制病毒基因表达等。

　　细胞治疗也是近些年开发出来的疾病治疗手段，其中一种细胞治疗手段是补充、取代缺失的细胞，比如使用干细胞；另外一种是通过移植细胞分泌的细胞因子对机体免疫进行调节，这种方式不是对细胞进行补充或者取代，随后这种移植的细胞就会消失；还有就是移植的细胞可以靶向攻击特异有害细胞，比如CAR-T细胞对癌症细胞的特异性识别和清除。细胞治疗在新冠肺炎的治疗中是有研究的，比如用间充质干细胞进行免疫调节。未来还可以考虑用特异性的干细胞进行组织修复和再生；干细胞来源的类器官可以进行疾病模型建立和药物筛选等。

　　保护型“治疗”方法：长期来看，科研工作者需要思考的不仅仅是在感染后如何用药物治愈病人，还需要研究如何预防人们被病毒感染。保护性治疗就是指针对健康人群进行药物干预的方式，但其对于安全性的要求非常高。比如疫苗，就是一种常见的保护性治疗手段。此外，还包括抗病毒药物保护及免疫调节保护。随着技术的不断进步，疫苗的研发速度也越来越快，但研究的风险依然很大。即使在动物实验完成后，也曾经出现过非但没有对人群进行保护，反而加重感染的情况。因此依然需要进行严格的临床安全性、有效性评估。在抗病毒药物的安全性、有效性确定后，有选择的对这些药物进行保护性临床试验也具有意义。此外，还有可能会面临着疫情结束后资金投入不足、大规模生产技术成本等问题，距离真正可以投入市场还要等待几个月甚至几年的时间。

　　医疗器械治疗：除了药物治疗外，依靠医疗器械进行的呼吸支持治疗，如氧疗、有创机械通气、体外膜肺氧合（ECMO）、循环支持等治疗方式在此次新型冠状病毒肺炎的重症和危重症患者治疗中也发挥了重要作用。

　　中药治疗：新冠肺炎属于中医“疫”病范畴，其研究思路和西药不一样，不是针对确定的靶点，而是通过系统性的方式治愈疾病。通过对病人观察治疗的深入，在总结分析全国各地中药诊疗方案、梳理筛选各地治疗经验和有效方药的基础上，需通过严谨的临床试验判断其有效性和安全性。

口罩生产企业抓紧复工生产。新华社发

　　如何指导临床用药救治生命

　　目前，还没有出现官方认可的针对新冠病毒的特效药，大多数潜在治疗方案仍处于临床试验阶段，其效果还有待进一步观察和验证。那么在特效药出现之前，人们在临床用药上还可以做些什么？

　　对于药物研发而言，临床试验是一个必须经历的过程。对某种药物的适应证、安全性和有效性没有经过充分验证的情况下，大规模用药的风险很大。

　　然而临床试验也面临着诸多挑战。以“随机、对照、双盲”为特征的RCT（Randomized controlled trial）试验是现代医学验证药物疗效的“金标准”。但同时也面临着时间、临床设计的严谨性、对照选择及随机分组不合理、样本量不足、变量控制不充分、临床结局指标不确定、伦理问题等诸多挑战，从而有损临床研究证据质量，造成病例资源浪费，甚至可能影响患者的治疗。

　　在此情况下，采用真实世界数据（Real world evidence），通过回顾性的队列研究和病例对照研究，来更多地观察病人表现，进行初步判断、数据整合，能够与RCT试验进行互补，初步判断某种药物是否可能有效，并帮助临床试验的制定者改进、优化试验设计，增强临床试验在真实世界的结果可外推性。

　　同时，临床试验必须严格遵循既定的研究策略，规范、科学、有序地开展。但疫情迫切，在尚没有通过临床试验验证有特效药的情况下，还可以采用“超标签使用（指已经上市的药物，在其已经批准的适应证以外进行使用）”和“同情用药（指未上市的药物，特殊情况下在一定范围内用于治疗）”等解决方案，小范围给药治疗，待有更多临床证据表明某类药物对新冠病毒治疗的有效性和安全性之后，再讨论扩大规模的应用。

　　药物研发是一套完整而严谨的科研体系，背后有其自身特定的科学规律和严密逻辑作为支撑。针对新冠病毒的药物研发，短期内可以聚焦“老药新用”策略，同时搭配高效、合理、优化设计的临床试验，辅以严谨的其他用药考量，加速对病患的救治。此外，新疫情的暴发对整个国民经济造成的损失远远大于开发很多个药物的成本。所以针对这类公共卫生和重大传染性疾病，早期预备研发极为重要，且有赖于国家层面的中长期战略布局、统筹规划、资源合理分配以及可持续性研究投入。

　　面对来势汹汹的新冠肺炎疫情，GHDDI和清华大学药学院携手在第一时间正式向全社会研究机构和科研人员开放了相关技术平台和药物研发资源以及其他新药研发能力，旨在与社会各界共同加速针对新型冠状病毒的药物研发。1月底，针对新型冠状病毒研究的一站式科研数据与信息共享平台“Targeting 2019-nCoV”已正式上线，内容涵盖：新冠病毒全球研究进展实时跟踪，新冠病毒靶点分析、3D建模数据，以及冠状病毒历史药物研发数据下载和药物研发策略回顾等，相关领域的药物研发人员、临床工作者和社会公众可以实时跟踪和查询相关讯息。期待在这些努力之下，我们能够早日找到有效治疗药物，共克时艰。

　　《光明日报》（ 2020年03月05日 16版）