微生物+人工智能：开启新一代生物制造

　　【科学向未来】

　　作者：向华（中国科学院微生物研究所副所长、微生物资源前期开发国家重点实验室主任）

　　新闻事件

　　近期，中国科学院微生物研究所的吴边团队通过使用人工智能计算技术，构建出一系列的新型酶蛋白，实现了自然界未曾发现的催化反应；并在世界上首次通过完全的计算指导，获得了工业级微生物工程菌株，取得了人工智能驱动生物制造在工业化应用层面的率先突破。成果发表在学术期刊《自然·化学生物学》杂志上。

　　该项研究不仅降低了传统化学合成中对反应条件的苛刻要求，更重要的是解决了化学合成带来的污染问题。这是人工智能技术在工业菌株设计方向的成功案例，验证了其科学理论基础，也将为人工智能与传统生物产业的互作融合打开新局面。

　　现代生物制造已经成为全球性的战略性新兴产业，在化工、材料、医药、食品、农业等诸多重大工业领域得到了广泛的应用，根据OECD预测，到2030年约有35%的化学品和其他工业产品来自生物制造。欧、美、日等主要发达国家都将绿色生物制造确立为战略发展重点，并分别制定了相应的国家规划。我国正处于建设创新型国家与加快生态文明体制改革的决定性阶段，紧随并引领世界科技前沿，发展新型绿色生物制造技术，支撑传统产业升级变革，关乎资源、环境、健康，符合国家重大战略需求。

　　近年来，人工智能技术迅猛发展，其影响开始推广到绿色生物制造领域，尤其是在其核心元件蛋白质的设计方面，发挥了巨大的作用。通过人工智能技术，预测蛋白质结构、设计蛋白质功能，可以极大地扩展人工改造生命体的应用场景，变革性地推动绿色生物制造的发展。蛋白质的工程改造正在经历了从传统实验进化到计算机虚拟设计的演变过程，计算机辅助蛋白结构预测以及新功能酶设计策略得到了前所未有的重视和发展，成为了生物学、化学、物理学、数学等多学科交叉的热点前沿领域。

　　人工智能“计算”新酶已成为国际热点

　　酶是生物催化技术中的核心“发动机”，其本质是一种蛋白质。蛋白质的生物学功能很大程度上由其三维结构决定，结构预测是了解酶功能的一种重要途径。《科学》杂志将蛋白质折叠问题列为125个最为重大的科学问题之一。

　　近年来，随着计算机科学、计算化学、生物信息学等多学科的联合进步，这一问题的解决看到了曙光。尤其是在CASP竞赛推动下，蛋白质结构预测方法和新功能酶计算设计策略得到了迅猛的发展。

　　设计蛋白质一方面可以揭示蛋白质结构与功能关系的规律，另一方面可以创造具有潜在应用价值的蛋白质。2016年，《自然》杂志发表了题为《全新蛋白质设计时代来临》的重要综述。同年，《科学》杂志也将蛋白质计算机设计遴选为年度十大科技突破之一。2017年，美国化学会将人工智能设计新型蛋白质结构列为化学领域八大科研进展之首。多个来自美国、瑞士等国的科研团队活跃在这个领域，文章发表在《自然》、《科学》等顶级学术期刊上。

　　我国在工业化应用上率先获得突破

　　目前，全球微生物酶制剂市场主要由几家跨国企业垄断。与之相比，国内企业在市场竞争中仍然处于不利的位置，以大宗普通微生物催化剂（如淀粉酶、糖化酶）为主，行业呈现出竞争白热化的态势。但我国已经注意到这个问题，并着力改善。2017年5月，《“十三五”生物技术创新专项规划》在坚持创新发展、着力提高发展质量和效益层面，提出拓展产业发展空间、支持人工智能技术等具有重大产业变革前景的颠覆性技术发展要求。

光明图片/视觉中国

　　在此规划的指引下，我国的多个研究团队在该领域取得了不俗成绩。例如，中国科学院微生物研究所的吴边团队通过人工智能计算技术，赋能传统微生物资源，在世界上首次完成了工业级工程菌株的计算设计，获得人工智能驱动生物制造工业化的率先突破。该团队不仅设计了β-氨基酸这一类具备特殊生物活性的非天然氨基酸的最优合成途径，还借助人工智能计算手段，成功设计出一系列的β-氨基酸合成酶，并据此构建出能够高效合成β-氨基酸的工程菌株。

　　不仅如此，微生物研究所还积极推进成果的落地转化。通过与企业的合作，已经建成千吨级的生产线，相关产品潜在市场规模超过30亿，有望在紫杉醇、度鲁特韦与马拉维若等抗癌与艾滋病治疗药物的生产过程中大幅度降低生产成本。中国科技大学的刘海燕团队则提出了一种新的统计能量模型，为搭建具有高“可设计性”的蛋白质主链结构提供了可行性解决方案。2017年，该团队与中科院脑科学与智能技术卓越创新中心杨弋团队合作，设计出了新一代细胞代谢荧光蛋白质探针，并将其应用于活体动物成像与高通量药物筛选，相关成果发表于《自然·方法学》。

　　除此之外，中国科学院天津工业生物技术研究所的江会锋团队，通过使用人工智能技术进行关键合成酶的发掘，在国际上首次实现了重要中药活性成分灯盏花素的人工生物合成，相关成果发表于《自然·通讯》，引起强烈反响。

　　建立适合人工智能驱动生物技术的科研环境

　　开展人工智能设计元件的核心算法与策略研究。人工智能技术应用于生物制造领域最为基础的部分是核心算法与设计策略的创造。考虑到基础研究的难度与特点，建议选拔一批在该领域的拔尖科学家，提供相对稳定的支持，让他们潜心研究、长期攻关、实现更多原创发现，提出更多原创理论，开辟更多领域发展方向。将人工智能技术与蛋白质结构与功能理论、合成化学理论、量子化学理论有机交叉融合，发展新型算法，搭建“高可设计性”系统策略，把控底层核心技术源头，力争实现人工智能关键技术驱动生物制造的国际领跑地位。

　　拓展人工智能设计元件在生物制造领域的应用场景。在发展算法的基础上，我国还应积极推进人工智能设计在生物制造领域的应用拓展。建议由优势单位组织重大项目，协同全国相关单位联合攻关；发展系统、科学的新型化学应用拓展策略，利用新型生物催化反应改造和优化现有自然生物体系，从头创建合成可控、功能特定的人工生物体系，在创造研究工具和技术方法的基础上，推动化学、生物、材料、农业、医学等多学科的实质性交叉与合作，为天然化学品与有机化工原料摆脱对天然资源的依赖，促进可持续经济体系形成与发展奠定科学基础，全面提升我国生物制造产业的核心竞争力。

　　推进人工智能驱动生物制造技术的产业发展。创新驱动发展战略需要落实创新成果，创造新的经济增长点。人工智能驱动的生物制造技术的最终价值也应该体现在实实在在的产业活动上，如果没有与上下游的良好生态，再出色的技术或产品也只能是死路一条。建议在技术发展与市场需求的耦合驱动下，坚持产学研多方位的开放联合，消除成果转化过程执行层面仍然广泛存在的种种屏障；重视资本对于技术和产业发展的催化作用，探索设立专项产业发展基金等市场调控手段；在国家层面，协调沟通行业监管机构，破除不合时宜的陈旧政策限制，尽快建立有利于新兴生物技术的政策法规体系；实现资源、能源的节约与替代，加快转变经济增长模式，加速推进绿色与高效低碳生物经济的产业基础格局。

　　《光明日报》（ 2018年06月07日 13版）